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尹玉新課題組研究發現PTEN調控DNA複制

时间:2015-09-25 11:10:07  来源:  作者:

 

北京大學基礎醫學院尹玉新課題組最近研究取得突破,發現並證實抗癌基因PTEN參與調控DNA複制過程,研究成果于925日作爲封面文章發表在《Cell Research (IF 12.4),論文題目爲“PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks”2008級基礎醫學八年制博士生王光熙與2015級博士研究生李揚爲該論文的共同第一作者。

PTEN是重要的抗癌基因,參與調控多项细胞活动。尹玉新课题组前期工作证明PTEN是維持染色體功能和結構的柱石,失去PTEN 會導致染色體分裂異常和紊亂,從而導致腫瘤發生他們最新發現PTENDNA複制叉的保護發揮關鍵作用。研究表明PTEN的缺失會造成DNA複制刺激下複制叉的坍塌,進而導致染色體的不穩定。利用STORMiPOND等高端先進技術,他們觀察到PTEN准確定位于DNA複制點,並直接結合複制蛋白RPA1,促進其在複制叉上的聚集從而發揮保護複制叉的作用。同時PTEN也可以招募去泛素化蛋白OTUB1去泛素化修飾RPA1,維持其蛋白穩定性。RPA1缺失的細胞顯示出與PTEN 相近的表型,同時兩者在結腸癌中的表達有很好的相關性。爲了確定RPA1的重要性,該課題組首次建立了RPA1敲除小鼠模型,觀察顯示雜合丟失RPA1的小鼠更易誘發結直腸癌。通過以上研究,他們發現PTEN是保護DNA複制叉的重要蛋白,而RPA1是其行使該功能的下遊分子。PTEN通過調控DNA複制維護基因組的穩定性。

該文揭示了PTEN在核內調控DNA複制的新功能,首次發現PTEN通過全新機制調控下遊分子RPA1的表達和功能。爲今後進一步加深PTEN在核內功能的認識開辟了新的路徑,也爲作者于2007年在Cell撰文首創“PTEN是基因組守護者”的理念提供了全新,明確的證據,爲癌症的診斷與治療提供了新的理論基礎。

尹玉新教授的研究項目依托系統生物醫學研究所,得到科技部重大基礎研究項目(973計劃)、國家自然科學基金、北京大學-清華大學生命聯合中心的支持。

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