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尹玉新團隊揭示DNA複制與遺傳穩定性的新機制

时间:2015-11-30 08:28:51  来源:  作者:

  北京大學系統生物醫學研究所尹玉新教授实验室最近研究取得突破,发现PTEN可以通过新靶点MCM2控制DNA复制过程以应对代谢压力和损伤,防止染色体畸变,维护基因组稳定性。尹玉新课题组近期已报道PTEN通过稳定RPA1蛋白调控DNA复制,而这项新研究进一步证明了PTEN能够调控DNA复制过程的多个方面,从而保持遗传物质处于高度稳态。该研究成果于11月17日正式发表于《Cell》子刊《Cell Reports》,论文题目为“PTEN Controls the DNA Replication Process through MCM2 in Response to Replicative Stress”(Feng et al., Cell Reports, 2015.13: 1295-1303)。

  PTEN抑癌基因在肿瘤中突变率仅次于p53,是最重要的抑癌基因之一。PTEN蛋白在细胞浆中的功能主要是拮抗PI3K-AKT通路,调节细胞生长增殖等过程。尹玉新课题组曾首次报道PTEN定位在细胞核中维护染色体完整性。PTEN用C端与染色体着丝粒结合,以稳定基因组,PTEN C端缺失可以导致小鼠自发肿瘤形成。他们也证实PTEN通过组蛋白影响染色质结构重塑,从而广泛调节基因表达。这些研究成果为阐释PTEN的核功能以及抑制肿瘤发生发展的机理奠定了重要的基础,已被广泛引用和认可。

  在細胞生長繁殖周期中,DNA複制是遺傳的中心法則,DNA複制過程的正確進行是保證遺傳物質穩定傳遞的關鍵,而DNA複制過程的任何差錯都可能導致遺傳物質突變或缺失,誘導或促進腫瘤發生。最近尹玉新教授研究團隊發現細胞核PTEN可以從多個方面調控DNA複制進程:首先,PTEN可以通過RPA1蛋白保護DNA複制叉,從而維護基因組穩定性,有效應對DNA複制刺激;另一方面,PTEN可以通過調節MCM複合體重要組分MCM2的磷酸化狀態,抑制MCM解旋酶複合體的功能,促使DNA複制進程在受到代謝壓力或挑戰時停滯,以保護DNA複制叉,避免發生染色體斷裂。這些研究證明了PTEN可以有效保護新生DNA分子鏈,並控制DNA複制進程的正常運行,從而維護基因組穩定性,阻止癌症的發生和發展。該系列研究爲腫瘤精准化個體治療提供了新思路和新靶標。

  尹玉新教授多年來持續專注PTEN的抑癌機制研究,其課題組在Cell系列和Nature系列等雜志發表了一批有國際影響的、有重大理論價值和轉化醫學價值的高水平科研成果,他的研究得到科技部重大基礎研究計劃、國家自然科學基金和北京大學-清華大學生命聯合中心的支持。

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