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Cell Systems杂志发表王欢博士关于抗肿瘤药物引起心脏毒性的分子机理

时间:2019-05-09 08:00:00  来源:  作者:

201958日,北京大學基礎醫學院王歡助理教授在Cell Systems雜志發表題爲“Adaptation of Human iPSC-derived Cardiomyocytes to Tyrosine Kinase Inhibitors Reduces Acute Cardiotoxicity via Metabolic Reprogramming”的研究論文,報道了4種臨床上常用的抗腫瘤藥物——酪氨酸激酶抑制劑——對人類心肌細胞引起的全基因轉錄組和蛋白質組的改變,並發現索拉非尼會促進心肌細胞有氧糖酵解的增加,而此代謝重編程使心肌細胞耐藥性增加,從而在短期內降低藥物的毒性。

随着抗肿瘤药物疗效的提升和病人生存期的延长,药物引起的心脏毒性也成为更为严重的临床问题。酪氨酸激酶抑制剂是新一代抗肿瘤药物,在临床上正逐渐取代或与非靶向型化疗药物(如蒽环类药物)合并使用,用于治疗诸多癌症,包括慢性髓系白血病,急性淋巴性白血病, 非霍奇金氏淋巴瘤,晚期胃肠道间质瘤,甲状腺髓质瘤,肾细胞癌,非小细胞肺癌,大肠癌等。由于酪氨酸激酶抑制剂选择性地抑制肿瘤细胞中致癌性的酪氨酸激酶,所以它们被认为比非靶向的化疗药物毒性低。然而,很多酪氨酸激酶抑制剂仍引发心脏毒性,如高血压、心力衰竭和左心室射血分数下降等。其毒性机理尚需进一步的研究。其中,以VEGFRPDGFR爲靶點的藥物,如蘇尼替尼和索拉非尼,所造成的心髒毒性比較強。而以EGFR家族爲靶點的藥物,ErlotinibLaptinib毒性較弱。此研究選取了4種毒性水平不同的酪氨酸激酶抑制劑進行研究,目標是尋求與藥物引起心肌毒性相關的分子網絡標記物,以及藥物引起心髒毒性的機理,以期找到可以減輕藥物引起心髒毒性的治療方法。

研究發現,這些酪氨酸激酶抑制劑所引起的心髒毒性表現出劑量與處理時間的依賴性。同時心髒毒性高的藥物造成轉錄組與蛋白質組上諸多代謝相關通路的改變,如膽固醇合成通路,氨基酸合成通路,線粒體呼吸以及糖酵解通路等。這些變化暗示酪氨酸激酶抑制劑可能造成代謝失衡的心髒毒性。

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Figure 1. Phenotypic Responses of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes to Four TKIs

通過對多組學數據的整合分析,我們發現索拉非尼對代謝的影響尤爲顯著。索拉非尼除了靶向與酪氨酸激酶受體,也可以抑制線粒體氧化磷酸化,而這會造成胞內ATP水平的下降。爲了代償ATP的缺失,心肌細胞通過代謝重編程,提高有氧糖酵解。雖然有氧糖酵解的增加在短期可以緩解索拉非尼引起的能量代謝失衡,但是這一代謝途徑常常與心髒病相關聯,在長期看來,會造成心髒功能退化而引起毒性。這一發現表明索拉非尼引起心髒毒性不僅來源于其對靶點的抑制,也取決于其所引起的耐藥性反應。這是對索拉非尼所引起心髒毒性機理的重要補充。

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Figure 7. Induction of Glycolysis by Sorafenib in hiPSC-CMs

綜上所述,該研究綜合運用高內涵顯微鏡技術,多組學和高通量藥物組合處理等多學科交叉方法,揭示了四種酪氨酸激酶抑制劑在心肌細胞中引起的分子網絡變化,發現藥物引起的心髒毒性可以由耐藥性相關的機制而調控,爲緩解藥物引起的心髒毒性找到新的治療的切入點。

北京大學基礎醫學院系統生物醫學研究所王歡博士爲此研究論文的第一作者和共通訊作者。王歡于去年9月,通過人才引進項目全職回北醫工作。此文章是王歡在哈佛醫學院的博士後期間,在Peter Sorger教授的指導下進行,後在北醫對文章進行修改而完成。感謝支持此項目的基金,包括美國心髒學會博士後獎學金(授予王歡博士)和來自NIHFDA的基金(授予Peter Sorger教授)。

全文鏈接:www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(19)30079-1#%20

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