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尹玉新團隊發現一類新型抗腫瘤作用顯著的FAK抑制劑

时间:2019-06-03 08:00:00  来源:  作者:

2019518日,藥物化學一區雜志《European Journal of Medicinal Chemistry》以研究長文的形式在線發表論文發表了題爲《Discovery of 2,4-diarylaminopyrimidine derivatives bearing dithiocarbamate moiety as novel FAK inhibitors with antitumor and anti-angiogenesis activities》的研究論文。北京大學基礎醫學院的2015級直博研究生蘇月和李日東博士作爲本文的共同第一作者,北京大學基礎醫學院的尹玉新教授作爲本文的通訊作者。本研究得到科技部重大專項、國家自然科學基金重點項目、北京市自然科學基金重點項目的支持。本研究報道了一類新型氨基二硫代取代的2,4-二芳基嘧啶化合物作爲FAK抑制劑,該類抑制劑具有顯著的FAK激酶抑制活性和抗腫瘤活性。

癌症在全球範圍內仍然是主要的致死疾病。然而傳統的化療藥物由于缺乏選擇性並且容易引發藥物抵抗,在發展上遇到了瓶頸。因此近年來很多研究開始著眼于設計出具有靶向特定的靶點的小分子化合物,從而能夠增強選擇性,增強抗腫瘤效果,同時減小毒性。FAK就是其中一個很有前景的靶點。它在腫瘤細胞的增殖,遷移,以及腫瘤相關血管形成過程中都發揮著重要作用,因此最近幾年FAK抑制劑成爲了熱門的研究,其中幾種FAK抑制劑已經進入臨床階段(PF-573,228 PF562,271VS-6063等),但是由于其單用效果不顯著或嚴重的副作用,至今尚無FAK抑制劑上市。

此研究結合文獻報道的FAK抑制劑的結構特點, 2,4-二芳基嘧啶的骨架中引入具有抗腫瘤活性的氨基二硫代甲酸酯片段,設計、合成了一系列新型的氨基二硫代甲酸酯類FAK抑制劑。

 

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通過細胞毒性試驗和酶活測定,化合物14z在四種FAK高表達腫瘤細胞系(HCT116, MCF-7, U87-MG, PC-3)中表現出了顯著的抗腫瘤活性,與陽性對照藥TAE226相比活性提高了10~100倍。通過對其抗腫瘤作用機制的研究發現,低劑量的化合物14z就能夠顯著地將細胞周期阻滯在G2/M期,同時能夠誘導腫瘤細胞凋亡。同時,此研究還發現,化合物14z不僅能抑制腫瘤細胞的增殖,還能抑制腫瘤細胞的遷移以及腫瘤相關血管的形成。

綜上所述,該研究報道的新型FAK抑制劑具有抗腫瘤作用顯著、抑制腫瘤轉移和抑制腫瘤血管形成等特點,具有很好的開發前景。

 

原文鏈接:doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.05.048

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